A finales del siglo XIX, el crecimiento de la población de Barcelona fue tan rápido que junto con el avance de la medicina, el hospital se hizo demasiado pequeño, y se decidió construir un nuevo edificio.

Los últimos años del Hospital de la Santa Creu coinciden con la gran transformación urbana de Barcelona: la construcción del Distrito del Eixample.

Fue durante este período de la expansión de Barcelona más allá de sus antiguas murallas que Pau Gil i Serra, un banquero catalán cuando murió dejó su propiedad para dedicarla a la construcción de un nuevo hospital en Barcelona. Este nuevo hospital debía contar con las últimas innovaciones en tecnología, arquitectura y medicina, y estar dedicado a San Pablo (Sant Pau en Catalán). El resultado fue el Hospital de Sant Pau.

El acuerdo entre el Hospital de la Santa Creu y los ejecutores de los planes de Pau Gil posibilitó la construcción de este nuevo hospital, proyecto que fue confiado a Lluís Domènech i Montaner, una de las figuras destacadas del modernismo catalán.